Un gène qui pèsera lourd dans le choix des médicaments antidépresseurs ou antipsychotiques

La prise de médicaments antipsychotiques ou antidépresseurs peut aboutir chez certains patients à des prises de poids spectaculaires en quelques mois. Cet effet indésirable et dangereux à moyen ou long terme pourrait bien dépendre, en partie du moins, d’un gène ou plutôt de la présence d’une version de ce gène (allèle) dans le patrimoine génétique de l’individu. C’est ce que révèle un article paru en ligne le 7 août dernier sur le site du JAMA Psychiatry (Journal of the American Medical Association Psychiatry).

Selon les auteurs (dirigés par Chin-Bin Eap, professeur associé à l’Unité de pharmacogénétique et psychopharmacologie clinique du Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)), l’identification précoce des patients présentant ce profil génétique à risque pourrait contribuer à personnaliser les traitements en psychiatrie.

«L’obésité est particulièrement fréquente chez les patients suivis en psychiatrie, explique Chin-Bin Eap. Plus d’un tiers d’entre eux en souffre. Cela s’explique en partie par la maladie elle-même, qui est souvent associée à un mode de vie propice au développement d’une surcharge pondérale. Mais on sait aussi que la prise de poids est un effet secondaire de certains médicaments qu’on leur prescrit. Seulement, tous les patients ne sont pas concernés de la même manière, sans que l’on sache pourquoi.»

Il y a quelques années, des chercheurs du Centre des neurosciences psychiatriques du Département de psychiatrie du CHUV ont cependant montré que des souris dépourvues d’un gène appelé CRTC1 (CREB-regulated transcription coactivator 1) mangent plus et dissipent moins d’énergie, devenant ainsi obèses malgré un régime alimentaire normal. Par ailleurs, des analyses biomoléculaires ont suggéré que l’activité du CRTC1 est régulée par une enzyme qui est, à son tour, la cible de médicaments antipsychotiques. Il n’en fallait pas plus pour motiver le lancement d’une étude chez l’être humain visant à découvrir s’il existe un lien entre le gène CRTC1 (que nous partageons avec les rongeurs), l’obésité et les traitements pharmacologiques en psychiatrie.

L’étude clinique menée par les chercheurs du CHUV a porté sur trois groupes de patients psychiatriques de Lausanne et Genève (444 personnes au total) ainsi que sur deux cohortes comprenant un échantillon de la population lausannoise pour l’une (CoLaus, 5338 participants) et internationale pour l’autre (GIANT, 123 807 participants).

Les chercheurs ont comparé les patients selon la version qu’ils possèdent du gène CRTC1. En effet, comme il n’est pas imaginable d’enlever des gènes chez l’être humain comme on le ferait chez la souris, les scientifiques sont obligés de comparer des personnes possédant des allèles (variantes d’un même gène) différents. Il en existe essentiellement deux qui ne diffèrent entre eux que d’un seul nucléotide. Cette minime variation suffit néanmoins pour aboutir à des résultats significativement différents en termes d’indice de masse corporelle (IMC) ou de taux de masse graisseuse, deux manières de mesurer le degré de surcharge pondérale (voir encadré).

En effet, les patients psychiatriques possédant le «génotype AA» (l’un des allèles du CRTC1), qui est aussi le plus fréquent en l’occurrence, se sont avérés être plus vulnérables que les autres à la prise de poids. Une différence moyenne de 11 kg a même été mesurée entre ce groupe et l’autre dans l’une des populations psychiatriques étudiées. Confirmant ces observations, l’analyse des populations normales a abouti au même résultat, même si l’effet est moins marqué.

C’est la première fois que le gène CRTC1 a pu être associé à la prise de poids chez l’être humain. Cette étude soutient l’hypothèse selon laquelle ce gène est impliqué dans le contrôle de l’appétit et de la prise alimentaire de par son activité dans la région cérébrale nommée hypothalamus. Bien que ce résultat concerne l’ensemble de la population, il ouvre en particulier la voie à une meilleure prise en charge individualisée des patients psychiatriques. L’idée consiste à choisir le traitement pharmacologique en fonction du profil génétique du malade, obtenu préalablement grâce à l’analyse de son sang, et d’éviter ainsi, autant que possible, des effets secondaires auxquels il serait prédestiné.

«Cette stratégie deviendra une réalité d’ici quelques années, entre cinq et dix ans peut-être, précise Chin-Bin Eap. Les analyses génétiques coûtent de moins en moins chères et sont de plus en plus faciles à effectuer. En outre, plusieurs autres gènes impliqués dans l’apparition de l’obésité chez les patients psychiatriques, en plus du CRTC1, ont été identifiés – certains ne sont pas encore publiés. Cela signifie que l’on pourra bientôt dresser un profil génétique passablement complet de ces patients en ce qui concerne leur réponse aux médicaments antipsychotiques et antidépresseurs.»