Modifier le génome, un jeu d’enfant

Six millions de dollars! C’est le montant du Prix de la percée 2015 en sciences de la vie, récompense créée par les fondateurs de Google et de Facebook, qui a été décerné aux co-inventrices d’un nouvel outil de biologie moléculaire, nommé «CRISPR-Cas9». C’est dire l’engouement que suscite ce «scalpel de la génétique», qui a d’ailleurs reçu de nombreuses autres distinctions prestigieuses. Il est vrai que cette technique permet de modifier rapidement et facilement le génome – humain, animal, végétal, bactérien ou autre – et qu’elle met le génie génétique à la portée de tous les laboratoires. Avec, à la clé, l’espoir de traiter de nombreuses maladies.

CRISPR-Cas9: ce nom barbare est entré dans le vocabulaire quotidien des généticiens. Il a d’ailleurs déjà inspiré les scénaristes de la fameuse série de science-fiction «XFiles», qui y voient une innovation héritée… des extraterrestres. En fait, cette avancée est purement humaine, et on la doit à deux microbiologistes, l’Américaine Jennifer Doudna (de l’Université de Californie) et la Française Emmanuelle Charpentier (qui travaillait alors à l’Université suédoise d’Umeå). Elle est le fruit de recherches, purement fondamentales, visant à comprendre comment les bactéries se défendent contre leurs prédateurs, les virus. Il y a une trentaine d’années, des biologistes japonais avaient découvert dans le génome de micro-organismes de curieuses séquences répétitives d’ADN, qui ont par la suite été nommées «CRISP». Quelques travaux et années plus tard, Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier ont compris le fin mot de l’histoire. CRISP sert de guide à une enzyme, Cas-9, qui tue le virus en découpant son génome en des sites particuliers. Les deux femmes ont alors décidé de détourner ce mécanisme pour faire de l’attelage CRISPR-Cas9 un outil utilisable pour sectionner n’importe quel génome.

La publication de leurs résultats dans la revue Science, en 2012, a fait l’effet d’une bombe dans le monde des biologistes. «C’est tombé du ciel», constate Stylianos Antonarakis, responsable du département de médecine génétique et développement à l’Université de Genève (UNIGE) et du service de médecine génétique des Hôpitaux universitaires de Genève (HUG). Le chercheur n’hésite d’ailleurs pas à qualifier de «révolutionnaire» cet outil que, comme la plupart de ses collègues, il appelait de ses vœux.

Véritable couteau suisse

Cette technique est aux généticiens ce qu’un logiciel de traitement de texte est aux gens qui écrivent. Elle permet de faire à l’envi des copier-coller dans le patrimoine génétique et de corriger les fautes d’orthographe qui rendent les gènes défectueux. Avec CRISPRCas9, on peut en effet détecter une séquence particulière d’ADN et la couper avec précision afin «d’introduire des mutations sur un site spécifique», explique Stylianos Antonarakis. Ou agir sur l’expression d’un gène (c’est-à-dire sur la quantité de protéines dont il induit la production) que l’on peut «activer ou inhiber», ce qui, en génétique, se dit: «allumer ou éteindre». On encore «changer l’environnement d’un gène dans une région intervenant dans sa régulation». Bref, avec ce scalpel de la génétique, les biologistes disposent d’un outil à (presque) tout faire. Ce n’est pas pour rien qu’on l’a comparé à un couteau suisse. Son principal intérêt tient à sa simplicité d’utilisation et à sa rapidité d’action. Auparavant, les chercheurs étaient déjà capables de modifier le génome d’organismes vivants, mais «il leur fallait des mois, souligne le généticien de l’UNIGE. Aujourd’hui, cela ne prend que quelques semaines.» Leur tâche est donc considérablement simplifiée.

Créer des animaux modèles

Dans ces conditions, on comprend que de nombreux biologistes du monde entier se soient déjà emparés de ce nouvel outil. Ils l’utilisent pour connaître la fonction d’un gène. Ou encore pour introduire des gènes humains mutés dans le génome d’un animal modèle, afin «de mieux comprendre le mécanisme d’une maladie, précise Stylianos Antonarakis. Cette connaissance est indispensable pour élaborer de nouvelles thérapies ciblées.» On attend aussi beaucoup de cette technique dans le domaine de la thérapie génique, qui vise à traiter certaines maladies génétiques en remplaçant le gène défectueux par son équivalent sain. Les premières pathologies visées sont celles de l’œil, du sang ou du foie, car il est facile d’introduire des CRISPRCas9 dans ces tissus. Des expériences préliminaires ont d’ailleurs déjà été faites pour traiter des souris atteintes d’hémophilie (trouble de la coagulation sanguine) et leur résultat suscite «un très bel espoir», commente le généticien. Et la liste des applications potentielles ne s’arrête pas là. En la matière, les chercheurs font preuve d’une imagination débordante et certains d’entre eux ont même des idées farfelues (lire encadré). Outre les éventuels problèmes éthiques qu’elle peut soulever (lire l’interview), la méthode a encore des limitations techniques. Certains gènes «sont plus difficiles que d’autres à ôter du génome ou à introduire dans celui-ci», constate le spécialiste. Par ailleurs, la technique n’est pas toujours très spécifique et elle risque d’introduire des mutations à des endroits non désirés de l’ADN. Toutefois, l’outil est très récent et de nombreuses équipes s’attachent à l’améliorer en modifiant ses deux composants, afin de le rendre plus fiable et encore plus rapide. «Je suis persuadé que dans deux ou trois ans, on aura un système beaucoup plus efficace qu’aujourd’hui», prédit Stylianos Antonarakis. Autant dire qu’il vaut mieux retenir le terme CRISPR-Cas9, car on n’a pas fini d’en entendre parler.