Nouveaux traitements du mélanome avancé

Cancer de la peau, le mélanome tue avec application si on le laisse progresser. Avec les traitements actuels, dans les cas où des métastases (un ou plusieurs foyers secondaires de cancer) sont présentes, le pronostic de survie moyenne n’est que d’environ huit mois, et l’on compte moins de 5% de survie à cinq ans. De nouvelles thérapies qui incitent à un certain optimisme ont cependant fait leur apparition ces dernières années, nous en présentons ici deux, mettant en lumière deux traitements conventionnels.

Rappelons cependant en préambule que le mélanome est le cancer dont l’incidence (la proportion de nouveaux cas sur une période donnée) augmente le plus en Suisse. On compte actuellement 20 cas pour 100 000 habitants, soit 1900 nouvelles affection par an et 270 décès. Cet accroissement des cas s’explique par les changements opérés dans nos modes de vie – nous avons accru notre exposition aux rayons UV – mais aussi par une détection plus précoce des lésions à la suite de campagnes d’information et de sensibilisation de la population. Ce dernier point constitue une bonne nouvelle, puisque le pronostic du mélanome est généralement bon si le diagnostic est fait tôt et que la prise en charge initiale est adéquate.

Soutenir la réponse immunitaire

Une nouvelle thérapie très prometteuse agit sur le renforcement de la réponse immune de notre corps face à un cancer.  Elle recourt à une substance appelée ipilimumab ; celle-ci a été autorisée par les autorités sanitaires américaines en mars 2011 et prochainement par l’autorité suisse (swissmedic). L’effet induit par la substance agit sur les lymphocytes (un type de globule blanc) en favorisant leur activation et leur prolifération.

Le médicament fonctionne en enlevant une barrière inhibitrice, celle de l’antigène CTLA-4 qui réduit l’activité du lymphocyte après qu’il a été activé. L’ipilimumab étant un anticorps anti-CTLA-4, il réduit sa présence et accroît, en définitive, l’efficacité de la réponse immunitaire contre la tumeur.

Les résultats de la première grande étude sur ce traitement ont été publiés en juin 2010 dans le New England Journal of Medicine. Elle a concerné 676 patients. Les malades étaient répartis en trois groupes, le premier ne recevant que l’ipilimumab, le deuxième recevant seulement un vaccin peptidique et le troisième la combinaison du vaccin et du médicament testé. Une amélioration sensible du pronostic a été démontrée à cette occasion puisque la survie à deux ans dans les groupes où l’ipilimumab était administré s’est montée à 22 et 24%, contre 14% dans le groupe avec le vaccin seul.

Ce traitement ne va pas toutefois sans effets secondaires, ceux-ci étant caractérisés par le développement d’une auto-immunité. Les principaux organes atteints sont la peau, le tractus digestif, le foie et le système endocrinien. Les toxicités faibles à modérées sont en général traitées symptomatiquement, la thérapie pouvant être poursuivie si l’évolution est favorable. Par contre, dans les cas de toxicité importante, un recours à un traitment à base de cortico-stéroides est nécessaire et la poursuite de l’immunothérapie est déconseillée.

Juguler la prolifération

Un deuxième traitement nouveau du mélanome avec métastases agit sur les tyrosines kinases, des protéines  qui font partie des voies de signalisation de la cellule. Dans le cadre de certaines mutations, ces protéines génèrent des signaux aberrants de prolifération et de différenciation cellulaire. Les tyrosines kinases sont donc un acteur important dans le développement des cancers.

La recherche pharmaceutique a récemment développé le PLX4032, une  molécule qui inhibe une tyrosine kinase spécifique appelée B-RAF mutée en position V600E, les conduisant donc à émettre moins de signaux de prolifération. Dans les premières études, le PLX4032 a montré des résultats très encourageants, plus de 80% des patients connaissant une réponse soit partielle, soit complète. Une plus grande étude, dite de phase 3, a donc été ouverte, à laquelle le CHUV a participé. Elle a montré un gain de survie chez les patients porteurs de la mutation. A Lausanne, on propose ce traitement dans le cadre d’une étude aux patients, avec et sans métastases, dont le mélanome possède la mutation B-RAF V600 (c’est le cas pour un mélanome sur deux). Ce médicament, nouvellement baptisé vemurafenib, sera aussi bientôt disponible en suisse hors étude.

Les traitements connus

Sur le plan de la chirurgie, le mélanome se distingue des autres cancers. Habituellement, un traitement chirurgical n’est pas retenu dans le cas de métastases à distance. Pour le mélanome, par contre, de nombreuses études montrent des chances de survie améliorées après des interventions. Ainsi d’un taux de survie à cinq ans de 22% dans le cas du retrait de métastases limitées au foie, de 27% si elles sont limitées au niveau gastro-intestinal et de 8% si elles ne touchent que les poumons. La chirurgie est donc un choix raisonnable chez des patients avec peu de métastases (à la condition qu’on puisse faire l’ablation totale de celles-ci).

Du côté de la chimiothérapie proprement dite, il existe trois agents  pour le traitement des mélanomes avancés. Les deux premiers, la dacarbazine et son équivalent oral le témolozomide montrent, pour le mélanome, de faibles taux de réponses globales (15%) et aucune augmentation de la survie dans toutes les études effectuées. Le troisième est un peu plus intéressant : l’utilisation d’interleukine 2 est une forme d’immunothérapie, comme l’ipilimumab (mais selon un mécanisme différent), elle favorise donc la réponse immunitaire du corps face à la tumeur. Ce traitement n’est cependant efficace que dans peu de cas pour le mélanome.

Des voies de recherche fructueuses

En conclusion, on peut rappeler: que l’incidence du mélanome est en nette augmentation en Suisse et qu’il est crucial de le traiter de manière précoce. En cas de suspicion, un patient doit donc rapidement être adressé à un dermatologue.

Sur le plan des traitements, l’ipilimumab et le vemurafenib sont les deux premiers traitements à montrer une augmentation significative de la survie dans le mélanome avancé ; elle permet de plus des rémissions de longue durée dans un certain nombre de cas traités par ipilimumab. En comparant ces deux nouvelles thérapies aux traitements actuels (chirurgie ou interleukine 2), on comprend le grand espoir que suscitent ces deux nouvelles thérapies. Par ailleurs, la recherche est très active dans ce domaine et de nouveaux produits apparaîtront prochainement, utilisant des mécanismes analogues à celui l’ipilimumab ou à celui du vemurafenib.

Références

Adapté de « Mélanome : une nouvelle ère thérapeutique », Drs G. Berthod, K. Homicsko, H. Bouchaab, J.-P. Cerottini, D. Guggisberg, Prs S- Leyvraz, O. Michielin, Centre pluridisciplinaire d’oncologie, CHUV ; M. Matter, Service de chirurgie viscérale, CHUV ; D. Speiser, Ludwig Center (LICR), in Revue médicale suisse 2011 ;7 :1126-30, en collaboration avec les auteurs.