Etes-vous de ceux chez qui l’effet placebo marche du tonnerre?

L’effet placebo, tout le monde le connaît, personne ne le comprend. Du moins personne ne le comprenait. Après bien des tâtonnements voici que l’on est peut-être sur le point de décrypter ce qui constitue un véritable et profond mystère. C’est aussi un phénomène dont on parle peu alors même qu’il est au cœur de l’acte médical; et qui le dépasse puisqu’on le retrouve, dit-on, en médecine vétérinaire.

La dopamine au cœur de l’explication

La nouveauté vient d’un groupe de chercheurs du Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) et de la Harvard Medical School. Ils publient leurs résultats dans l’édition du 23 octobre de la revue PLoS ONE.  Ils annoncent avoir mis en évidence l’existence de différences génétiques entre celles et ceux qui répondent à l’effet placebo et les autres. Tout se joue –on s’en doutait un peu – à l’échelon cérébral. Et plus précisément au niveau des neurotransmetteurs, ces molécules qui assurent la transmission entre les neurones de l’électricité, qui est, chez nous, porteuse de sens. En l’espèce de la dopamine.

Les chercheurs cherchaient à comprendre pourquoi certaines personnes sont plus sensibles que d’autres à l’administration de substances chimiquement inactives sur les symptômes qu’elles présentent et dont elles souffrent. Différents éléments plaidaient pour qu’ils suivent la piste de la dopamine et de son mode de fonctionnement dans l’organisme via un système dit dopaminergique étroitement impliqué dans les processus de la douleur et de «récompense». Ils ont alors rapidement été conduits vers un gène, celui de la catéchol-O-méthyltransférase (COMT) également impliqué dans différents mécanismes aux conséquences pathologiques comme la douleur ou la maladie de Parkinson.

Le gène de la valine et de la méthionine

Il faut ici savoir que la structure de ce gène, comme fréquemment le cas, varie selon les personnes (on parle ici de «polymorphisme génétique»). Ceci se traduit par des différences très subtiles concernant certains des acides aminés de la protéine dont la synthèse est dirigée par ce gène. Dans le cas du «polymorphisme COMT» les changements concernent, en un point précis de la protéine, deux acides aminés: la valine (Val) et la méthionine (Met). Certaines personnes ont soit deux copies de la méthionine (on les désigne alors comme étant des Met/Met). D’autres sont (Val/Val). D’autres encore ont une copie de chaque.

Les scientifiques américains rappellent que les personnes Met /Met ont (par rapport aux Val/Val) trois à quatre fois plus de dopamine disponible dans leur cortex préfrontal, zone du cerveau directement impliquée dans les processus de cognition, d'expression de la personnalité, de prise de décision et de comportement social. Ces mêmes scientifiques ont émis l'hypothèse que si la dopamine était directement impliquée dans la réponse au placebo, on noterait des différences entre les personnes de ces différents profils génétiques.

Un effet même en connaissance de cause

Pour étayer leurs nouvelles conclusions, les chercheurs ont alors repris les données d’un travail qu’ils avaient mené il y a plusieurs années et qu’ils avaient publié en décembre 2008, également dans PLoS ONE. Il s’agissait alors d’un travail aux résultats assez dérangeants: ils démontraient que l'«effet placebo» pouvait exister même quand le placebo est prescrit en étant présenté comme un placebo (et non pas comme un médicament dont on masque plus ou moins le côté placebo). Dirigé par le Pr Ted Kaptchuk, interniste au BIDMC, ce travail a été mené auprès de quatre-vingt personnes souffrant  du syndrome du côlon irritable. Deux groupes ont été constitués: un groupe témoin ne recevant aucun traitement, et un groupe recevant un traitement par placebo décrit comme des «pilules à base de sucre», à prendre deux fois par jour. Le mot «placebo» était inscrit sur le flacon.

«Nous avons même expliqué aux patients qu'ils ne devaient pas croire à l'effet placebo et simplement avaler la pilule» souligne le Pr Kaptchuk. Ces patients ont été suivis durant 3 semaines. A la fin de l’étude, près de deux fois plus de patients traités par placebo rapportaient un soulagement des symptômes par rapport au groupe témoin (59% contre 35%). Les auteurs ajoutaient que les patients prenant le placebo avaient atteint des taux d'amélioration de leurs symptômes à un niveau « à peu près équivalent » de celui lié aux effets des médicaments les plus puissants. La pilule fut parfois dure à avaler pour les médecins. «Je me sentais maladroit face aux patients à qui je demandais, littéralement, de prendre un placebo. Mais à ma grande surprise, cela a semblé fonctionner pour beaucoup d'entre eux, confia alors le Pr Anthony Lembo, également interniste au BIDMC et auteur principal. Certes, c’est une étude de petite taille et de portée limitée, sur un seul type de pathologie, mais elle suggère que les placebos sont efficaces, même pour un patient bien informé.» Les auteurs expliquèrent alors que ce phénomène tenait à l'exécution même du rituel médical.

La génétique joue un rôle

Quatre ans après, on peut voir tout ceci sous un autre angle. Les auteurs ont donc repris leurs données de 2008 et les ont comparés aux résultats génétiques obtenus à partir des échantillons sanguins des patients ayant participé à l'étude précédente. Ils ont aussi eu recours à une méthode statistique pour analyser les effets du génotype en fonction du type de traitement reçu. «Notre étude confirme l’importance de la réponse au placebo en fonction du génotype et son augmentation avec la disponibilité de dopamine, expliquent-ils. En particulier, les patients Met/Met montrent une très nette amélioration de leurs symptômes avec placebo par rapport aux patients Val/Val.»  Ce n’est pas tout: ces résultats montrent aussi que l’environnement des patients (l’empathie manifestée à leur endroit) peut également jouer également un rôle important chez certaines personnes. Ce dernier point ne surprendra sans doute guère les soignants (médecins et infirmières) chevronnés. Il est toutefois important de pouvoir traduire en chiffres et en statistiques les différences et d’en comprendre les raisons.  

Des bénéfices pour les essais cliniques

«Il s’agit là d'une petite étude qui pourrait avoir de nombreuses et larges conséquences. Aujourd’hui la plupart des médicaments proposés à la commercialisation doivent démontrer une efficacité clinique (au minimum) supérieure à celle obtenue avec un placebo avant de pouvoir être mis sur le marché. Pouvoir dire à l’avance, dans le cadre des essais cliniques quels seront les meilleurs répondeurs à l’effet placebo pourrait avoir un impact majeur dans la réduction de la taille, le coût et la durée des essais cliniques. Tel est du moins le point de vue plus ou moins officiel de l’industrie pharmaceutique. Après l’avoir longtemps nié ou volontairement sous-estimé, cette dernière a ainsi d’ores et déjà fait savoir que ces résultats constituaient pour elle une étape importante dans la compréhension, la prévision et le contrôle de l'effet placebo; et qu’elle pourrait aider à mener à des changements révolutionnaires dans la façon dont les nouveaux médicaments sont développés dans le futur.»

«Cette étude ouvre une nouvelle voie d'investigation sur la base biologique de la réponse placebo, a pour sa part commenté le Pr Kaptchuk. Tout comme certaines personnes aiment aller à l'église ou à la synagogue (…), il y a des personnes qui sont attirées et profondément influencée par les rituels et les symboles de la médecine. Nous reconnaissons qu'il peut y avoir pour certaine s’entre elles une explication génétique. Notre étude n'est que la première étape, et nos résultats sont préliminaires, mais nous espérons que la recherche dans ce domaine pourra se poursuivre et que la confirmation de ces résultats pourra contribuer à améliorer les soins cliniques et l'efficacité des futurs essais cliniques.»

Dans l’attente rien ne vous interdit de demander à votre médecin si vous avez la chance d’être un Met/Met. En sachant qu’une fois qu’il connaîtra votre résultat, il risque fort de vous regarder différemment ; et de modifier vos ordonnances en intégrant cette donnée.