L’édition du génome ouvre des perspectives sans précédent
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Les faits
En quelques années, elles se sont vues décerner plus d’une trentaine de prix dans le monde entier. La Française Emmanuelle Charpentier et l’Américaine Jennifer Doudna ont déjà changé le quotidien de milliers de chercheurs, grâce à leur technique au nom énigmatique de CRISPR-Cas9.Une «invention» qui pourrait bien leur valoir un prix Nobel, tant elle ouvre de perspectives en recherche fondamentale mais aussi en médecine. Un premier patient vient d’ailleurs d’être traité avec des cellules modifiées grâce à CRISPR-Cas9. Mais cette technique qui permet d’effectuer des modifications très précises de l’ADN suscite autant de craintes que d’espoirs.
La «chirurgie de l’ADN», les «ciseaux moléculaires», le «couteau suisse de la génomique»: les appellations ne manquent pas pour désigner CRISPR-Cas9, outil de génie génétique dont la notoriété dépasse les portes des laboratoires de recherche. Rarement une technique aura connu une médiatisation aussi vaste. Cet engouement tient certes à la méthode elle-même, mais aussi au contexte qui entoure sa découverte. Outil révolutionnaire pour les uns, source d’inquiétude pour les autres, CRISPR-cas9 suscite autant d’espoirs que d’interrogations éthiques.
En quatre années, CRISPR-Cas9 s’est taillé une place de choix dans la plupart des laboratoires de recherche qui travaillent sur le génome, que ce soit sur des cellules ou des organismes entiers, plantes ou animaux. La technique est universelle, ce qui explique son succès, dont la rapidité surprend même ses «inventeuses», les Pr Emmanuelle Chartier (Institut Max Planck, Berlin) et Jennifer Doudna (Université de Californie, Berkeley). «Aujourd’hui nous utilisons CRISPR-Cas9 en routine; cela a changé notre quotidien», confirme le Pr Denis Duboule, professeur de génétique à l’EPFL et à l’Université de Genève (UNIGE).
S’affranchir du temps
Les équipes d’Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna ont rendu possible l’utilisation du système bactérien CRISPR-Cas9 (voir encadré) dans tous types de cellules. Il «suffit» désormais de connaître la séquence d’ADN à modifier puis de synthétiser un fragment d’ARN, complémentaire à cette séquence. Celui-ci sert alors de guide pour que l’enzyme «Cas9» coupe de manière très précise l’ADN. Il est ainsi possible de «corriger» un gène défectueux, d’en inhiber le fonctionnement, ou encore d’insérer un nouveau gène.
«Tout ce que CRISPR-Cas9 nous permet, nous savions le faire avant», rappelle Denis Duboule. En effet, d’autres techniques permettaient déjà de modifier le génome, notamment la recombinaison homologue, récompensée par un Prix Nobel en 2007. Mais CRISPR-Cas9 permet aux chercheurs de gagner un temps précieux. «Pour faire un trajet en voiture vous pouvez prendre une 2CV ou une Ferrari, illustre le Pr Duboule. S’affranchir du facteur temps permet de penser différemment, un frein majeur a été levé.» Plus rapide, mais aussi plus simple: la technique est à la portée de tout laboratoire de recherche.
Une «démocratisation» du génie génétique qui constitue une avancée sans précédent mais qui nourrit aussi les craintes. «Si plus de personnes peuvent utiliser une technique, cela démultiplie les possibilités positives, mais cela rend aussi les effets négatifs moins contrôlables. Sous cet angle quelque chose de cher et compliqué est presque rassurant», explique la Pr Samia Hurst-Majno, directrice de l’Institut éthique histoire humanités de l’UNIGE. «Aujourd’hui nous utilisons CRISPR-Cas9 en routine; cela a changé notre quotidien» Pr Denis Duboule, professeur de génétique à l’EPFL et à l’UNIGE.
Que ce soit pour modifier des végétaux ou des applications en médecine humaine, «bon ou mauvais» n’est pas la bonne question à poser, d’après Samia Hurst-Majno. «Les peurs que suscite CRISPR-Cas9 ont aussi un côté positif, relève l’éthicienne. Elles obligent à se demander: «Comment allons-nous maîtriser ce nouveau pouvoir?» La question est compliquée mais s’est déjà posée, et ne doit pas être restreinte à la seule technique. La société a par exemple interdit le meurtre sans interdire les couteaux!»
Bataille juridique autour d’un brevet
Deux femmes pour un Nobel de médecine. Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna seraient en lice pour venir allonger la courte liste des 17 femmes à avoir obtenu un Prix Nobel dans une discipline scientifique depuis 1901. «À mon avis, CRISPR-Cas9 mérite un Nobel, cela ne fait guère de doute. Mais le comité aura du mal à se prononcer avant que la paternité de la technique soit tranchée», sourit Denis Duboule. CRISPR-Cas9 est aujourd’hui utilisable par tout laboratoire académique gratuitement; les chercheurs ne paient que les consommables, c’est-à-dire les produits nécessaires à la technique, mais pas de licence. L’utilisation à but commercial de CRISPR-Cas9 nécessitera, elle, de payer des royalties aux propriétaires du brevet. Or celui-ci est au cœur d’une bataille juridique qui dure depuis 2014.
Les Pr Charpentier (alors à l’Université d’Umea) et Doudna (Université de Berkeley) ont été les premières à publier la description de cette technique, en 2012 dans Science. En 2013, un autre chercheur, Feng Zhang, travaillant au Broad Institute du célèbre MIT de Boston, publie à son tour un article sur l’utilisation dans un autre type de cellules de CRISPR-Cas9. Il demande dans la foulée un brevet, et l’obtient en 2014. Depuis, les deux chercheuses tentent de faire reconnaître leur légitimité et d’obtenir le brevet de la méthode. Le Prix Nobel n’est pas le seul enjeu de cette bataille, CRISPR-Cas9 pourrait rapporter des milliards de dollars à l’université qui décrochera le brevet. Le Bureau américain des brevets devrait rendre son verdict d’ici février 2017.
Premier essai contre le cancer
Des travaux menés à l’Université de Sun Yatsen à Guangzhou (Chine) ont agité la communauté scientifique au printemps 2015. Les chercheurs avaient expérimenté CRISPR-Cas9 chez des embryons humains non-viables. Une étude menée en toute légalité, publiée dans une revue scientifique à comité de lecture, et qui concluait que la méthode n’était pas encore au point pour être employée dans les premiers stades de la vie. «On a souvent peur de nos fantasmes, et ces travaux ont amené à s’imaginer tout ce qui pourrait se produire quand justement les limites techniques seraient levées», estime Samia Hurst. Utiliser CRISPR-Cas9 pour «réparer» des gènes responsables de maladies graves chez un embryon implique que la modification génétique soit transmise aux générations suivantes. Un écueil éthique majeur pour certains. Pour le Pr Duboule, peut-être faudrait-il envisager la question sous un autre angle: «Si nous avons la possibilité de l’éviter, serait-il éthique de transmettre une maladie génétique sur plusieurs générations?»
Loin des recherches sur l’embryon, une autre équipe chinoise a marqué l’actualité en novembre dernier, en traitant pour la première fois un patient en lui prélevant des cellules, puis en «éditant» leur génome grâce à CRISPR-Cas9, et en lui injectant ensuite les cellules modifiées. Atteint d’un cancer du poumon métastatique, le patient sera suivi durant six mois. Plusieurs autres essais cliniques portant sur des thérapies en oncologie sont d’ores et déjà annoncés pour 2017, en Chine mais aussi aux Etats-Unis. CRISPR-Cas9pourrait se substituer à d’autres techniques, longues et fastidieuses, actuellement utilisées dans le traitement de certains cancers.
Une technique qui doit tout aux bactéries
Si CRISPR-Cas9 est une technique remarquable, elle n’est pas à proprement parler une invention. Il s’agit plutôt de l’adaptation d’un mécanisme découvert…chez des bactéries! Emmanuelle Charpentier, microbiologiste de formation, s’est appuyée sur des travaux de la fin des années 1980 pour faire de CRISPR-Cas9 un outil de génie génétique. En 1987, des chercheurs mettent en évidence la présence de séquences particulières dans l’ADN de bactéries. Il s’agit en fait d’ADN de bactériophages, des virus qui tuent les bactéries. Baptisées un peu plus tard CRISPR (Clustered Regularly Insterspaced Palindromic Repeats), ces séquences permettent à la bactérie de se constituer une «mémoire immunologique». Si elle rencontre à nouveau un virus dont elle a intégré une séquence dans son génome, elle est capable de l’éliminer, en coupant l’ADN du phage, grâce à l’action d’une enzyme, Cas9.
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Référence:
Paru dans Le Matin Dimanche, numéro du 8 janvier 2017